Histoire de la découverte du PEG-MGF

Le PEG-MGF — version pégylée du facteur de croissance mécano-dépendant — a une histoire singulière. Contrairement au MGF lui-même, découvert dans un laboratoire universitaire avec publication dans une revue évaluée par les pairs, le PEG-MGF n'a pas d'« acte de naissance » scientifique clair. Pour comprendre d'où il vient, la rédaction a retracé deux histoires qui se sont rejointes dans une même éprouvette : celle de la pégylation des médicaments et celle du MGF.

Le problème que le PEG-MGF devait résoudre

Le facteur de croissance mécano-dépendant (MGF) a été décrit en 1996 par Yang, Goldspink et coll. comme une isoforme de l'IGF-1 qui s'exprime dans le muscle en réponse à l'étirement. Par la suite, les laboratoires ont commencé à travailler avec un fragment synthétique du E-peptide terminal de cette isoforme. C'est lui qui est devenu le « MGF » dont on parle dans le sport.

Les peptides courts partagent un défaut commun : dans l'organisme, ils sont rapidement dégradés par les protéases — des enzymes qui détruisent les protéines — et tout aussi rapidement éliminés par les reins. Pour le MGF naturel, qui se forme localement et agit sur les cellules voisines, ce n'est pas un problème. Mais pour un peptide administré de l'extérieur, une durée de vie brève signifie qu'il peut se dégrader avant d'atteindre sa cible.

C'est pourquoi, dans le milieu qui s'était déjà intéressé au MGF, est née l'idée de le rendre « à action prolongée ». La solution technologique la plus évidente était la pégylation — un procédé que l'industrie pharmaceutique appliquait alors avec succès depuis des décennies.

Ainsi, le PEG-MGF a été conçu non comme une nouvelle molécule biologique, mais comme une modification technologique d'un peptide déjà connu, dans le but de changer sa pharmacocinétique — la durée de son séjour dans l'organisme.

Histoire de la pégylation : du laboratoire à la pharmacie

La pégylation est la fixation covalente, sur une molécule, de chaînes de polyéthylène glycol (PEG), un polymère inerte hydrosoluble. Les pionniers de cette approche furent le biochimiste américain Frank Davis et ses collègues. En 1977, Abuchowski, Davis et coll. publièrent dans le Journal of Biological Chemistry un travail sur la façon dont la fixation du PEG à une protéine modifie ses propriétés immunologiques.

L'idée s'est révélée très féconde. Les chaînes de PEG augmentent la taille de la molécule, ce qui ralentit sa filtration par les reins, et « masquent » aussi celle-ci des enzymes et du système immunitaire. Résultat : le médicament circule plus longtemps dans le sang et provoque plus rarement une réponse immunitaire.

Les revues de Harris et Chess de 2003 dans Nature Reviews Drug Discovery et de Veronese et Pasut de 2005 dans Drug Discovery Today ont décrit à la fois les avantages et les limites de la méthode. Parmi les limites : une possible perte d'une partie de l'activité biologique du fait que le PEG gêne la liaison au récepteur, ainsi que la question de la formation d'anticorps dirigés contre le PEG lui-même.

Il importe de noter que chaque médicament pégylé à succès a été mis au point pendant des années : on ajustait la taille et le site de fixation du PEG, on vérifiait l'activité, on menait des études toxicologiques et cliniques. La pégylation n'est pas un « bouton » universel pour prolonger l'action, mais une tâche d'ingénierie complexe.

Comment est apparu le PEG-MGF

Il est difficile d'établir la date et la paternité exactes du premier PEG-MGF. La rédaction ne connaît aucune publication évaluée par les pairs qui décrirait la synthèse, la caractérisation et les propriétés biologiques précisément du produit vendu sous le nom de PEG-MGF. Ce nom a commencé à apparaître dans les catalogues des fournisseurs de peptides de recherche et sur les forums sportifs vers la fin des années 2000.

Les descriptions sur les sites des vendeurs affirment généralement que le PEG-MGF est un peptide MGF synthétique auquel du PEG a été fixé, grâce à quoi il « agit de manière systémique » et « plus longtemps » que le MGF ordinaire. Cependant, les paramètres concrets — taille de la chaîne de PEG, site de fixation, degré de pureté — sont souvent non précisés ou diffèrent d'un fabricant à l'autre.

Parfois, dans les descriptions du PEG-MGF, on renvoie aux études sur le MGF lui-même — les travaux de Goldspink, Hill, Hameed. Mais ces travaux portaient sur le transcrit naturel ou sur le peptide non pégylé, et non sur le PEG-MGF. Transposer leurs résultats à la forme pégylée est incorrect : le PEG peut modifier tant la durée d'action que l'activité même de la molécule.

Ainsi, le PEG-MGF est un produit né au croisement d'une véritable technologie pharmaceutique et d'un intérêt commercial, mais qui n'a pas suivi le parcours scientifique que suivent habituellement les nouvelles molécules.

La science face au marché : ce qui manque dans l'histoire du PEG-MGF

Si l'on compare l'histoire du PEG-MGF à celle de n'importe quel médicament pégylé enregistré, l'écart devient évident. Pour les vrais médicaments, on connaît la structure exacte, la pharmacocinétique chez l'humain, les résultats d'études cliniques contrôlées et les données de sécurité.

• il n'existe pas de publication évaluée par les pairs décrivant une structure standardisée du PEG-MGF ;
• il n'existe pas de données de pharmacocinétique chez l'humain — toutes les « demi-vies » issues des forums sont invérifiées ;
• il n'existe pas d'études cliniques d'efficacité ou de sécurité ;
• il n'existe pas de données sur l'immunogénicité, notamment la formation d'anticorps dirigés contre le PEG ;
• il n'existe pas de normes de qualité, si bien que les produits des différents fournisseurs peuvent différer sensiblement.

Même la question de base — le E-peptide pégylé conserve-t-il une activité biologique — reste sans réponse. Et compte tenu du fait que la vérification indépendante de Fornaro et coll. en 2014 n'a pas confirmé l'effet du MGF non pégylé lui-même sur les myoblastes primaires, l'incertitude s'accroît encore.

Une telle situation est typique du marché des « peptides de recherche » : le nom et le concept apparaissent plus vite que les données scientifiques, et l'absence d'études est compensée par des textes marketing.

Statut réglementaire et antidopage

Le PEG-MGF n'est enregistré comme médicament par aucun régulateur connu. Il n'a ni notice, ni indications, ni posologies officielles. La vente avec la mention « uniquement pour la recherche » ne le rend pas propre à l'administration chez l'humain.

L'Agence mondiale antidopage nomme explicitement les facteurs de croissance mécano-dépendants (MGF) dans le groupe S2 de la Liste des interdictions. La liste est formulée de telle sorte que le groupe interdit englobe aussi les substances de structure chimique ou d'effet biologique similaires ; les versions modifiées, comme les versions pégylées, tombent donc également sous l'interdiction.

Les laboratoires antidopage surveillent l'apparition de nouveaux peptides sur le marché et mettent au point des méthodes pour les détecter. La pégylation, qui prolonge le séjour de la molécule dans l'organisme, pourrait même, en théorie, allonger la période durant laquelle la substance peut être détectée.

Pour les sportifs, la conclusion est sans ambiguïté : l'usage du PEG-MGF constitue une violation des règles antidopage, assortie des sanctions correspondantes.

Conclusions de la rédaction

L'histoire du PEG-MGF est la conjonction de deux véritables lignées scientifiques : la découverte du MGF en 1996 et la technologie de la pégylation, qui se développe depuis les années 1970 et a donné à la médecine une série de médicaments efficaces.

Cependant, le PEG-MGF lui-même ne dispose ni de description évaluée par les pairs, ni d'études cliniques, ni de structure standardisée — il est apparu comme un produit de marché, et non comme le résultat d'un développement scientifique.

La pégylation ne rend pas un peptide non vérifié efficace ou sûr ; elle ne fait que modifier la durée pendant laquelle une molécule à l'action inconnue séjourne dans l'organisme.

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Liste des références bibliographiques

1. Abuchowski A, van Es T, Palczuk NC, Davis FF. Alteration of immunological properties of bovine serum albumin by covalent attachment of polyethylene glycol. J Biol Chem. 1977;252(11):3578–3581.
2. Harris JM, Chess RB. Effect of pegylation on pharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(3):214–221.
3. Veronese FM, Pasut G. PEGylation, successful approach to drug delivery. Drug Discov Today. 2005;10(21):1451–1458.
4. Yang S, Alnaqeeb M, Simpson H, Goldspink G. Cloning and characterization of an IGF-1 isoform expressed in skeletal muscle subjected to stretch. J Muscle Res Cell Motil. 1996;17(4):487–495.
5. Goldspink G. Mechanical signals, IGF-I gene splicing, and muscle adaptation. Physiology (Bethesda). 2005;20:232–238.
6. Fornaro M, Hinken AC, Needle S, et al. Mechano-growth factor peptide, the COOH terminus of unprocessed insulin-like growth factor 1, has no apparent effect on myoblast primary cultures. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;306(2):E150–E156.
7. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code: International Standard — Prohibited List. Montreal: WADA; актуальна редакція.