Histoire de la découverte de l'Ipamoréline
L'ipamoréline est souvent qualifiée de sécrétagogue « le plus pur » de l'hormone de croissance. Cette réputation a des racines historiques : le peptide a été créé précisément comme une tentative d'éliminer les effets hormonaux secondaires de ses prédécesseurs. La rédaction a retracé le parcours de la molécule, des laboratoires de Novo Nordisk aux essais cliniques, et explique pourquoi elle n'est jamais devenue un médicament.
Contexte : l'ère des GHRP
L'histoire de l'ipamoréline commence bien avant sa synthèse. À la fin des années 1970, l'endocrinologue américain Cyril Bowers et le chimiste Frank Momany ont commencé à créer des peptides synthétiques à partir de la structure des enképhalines. De façon inattendue, certains d'entre eux se sont révélés capables de stimuler la libération d'hormone de croissance par l'hypophyse.
En 1984, l'équipe a publié la description de l'hexapeptide GHRP-6, qui est devenu le prototype de toute une classe de peptides libérateurs d'hormone de croissance. Par la suite sont apparus le GHRP-1, le GHRP-2, l'hexaréline et d'autres composés. Tous augmentaient efficacement le taux de GH, mais présentaient un défaut commun.
Ce défaut était un manque de sélectivité. Dans des études chez l'humain et l'animal, le GHRP-6, le GHRP-2 et l'hexaréline augmentaient non seulement la GH, mais aussi l'ACTH, le cortisol et la prolactine. Pour des médicaments potentiels destinés à un usage prolongé, cette influence hormonale « collatérale » était indésirable.
Les entreprises pharmaceutiques intéressées par cette classe ont posé aux chimistes une tâche claire : conserver la stimulation de la GH et éliminer l'influence sur les axes du stress et de la prolactine. C'est de cette demande qu'est née l'ipamoréline.
Création de l'ipamoréline chez Novo Nordisk
L'ipamoréline a été synthétisée dans l'entreprise danoise Novo Nordisk dans les années 1990. Sa description a été publiée en 1998 par Raun et coll. dans l'European Journal of Endocrinology, sous le titre éloquent « Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue » — « Ipamoréline, le premier sécrétagogue sélectif de l'hormone de croissance ».
La molécule est un pentapeptide, c'est-à-dire qu'elle est composée de cinq résidus d'acides aminés, parmi lesquels des résidus non naturels : l'acide amino-isobutyrique (Aib), la D-2-naphtylalanine et la D-phénylalanine. L'incorporation de D-acides aminés et de résidus non standard accroît la stabilité du peptide face aux enzymes et modifie son interaction avec le récepteur.
L'observation clé de l'article : dans des modèles animaux, l'ipamoréline stimulait la libération de GH avec une activité comparable à celle du GHRP-6 mais, contrairement au GHRP-6 et au GHRP-2, n'augmentait pas notablement le taux d'ACTH et de cortisol, même à fortes doses. C'est précisément ce qui a permis aux auteurs de la qualifier de sélective.
Dans des travaux parallèles de la même équipe, l'ipamoréline a été étudiée chez le rat, notamment quant à son influence sur la croissance longitudinale des os. Ces données précliniques appuyaient l'idée que la molécule pourrait être utile dans les états liés à une insuffisance en GH.
| Année | Événement |
|---|---|
| 1984 | Description du GHRP-6 par l'équipe de Bowers et Momany |
| 1996 | Clonage du récepteur GHS-R1a (Howard et al.) |
| 1998 | Publication de Raun et al. sur l'ipamoréline comme premier sécrétagogue sélectif |
| 1999 | Découverte de la ghréline (Kojima et al.) ; études pharmacocinétiques de l'ipamoréline chez l'humain |
| années 2000 — 2010 | Essais cliniques dans l'iléus postopératoire |
| Après 2014 | Développement clinique non poursuivi ; diffusion sur le marché « de recherche » |
Découverte du récepteur et de la ghréline
Fait intéressant, l'ipamoréline et ses prédécesseurs ont été créés « à l'aveugle » : les chimistes voyaient l'effet, mais ne savaient pas par quel récepteur il se réalisait. La situation a changé en 1996, lorsque des chercheurs de Merck menés par Howard ont cloné le récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance, le GHS-R1a.
Trois ans plus tard, en 1999, l'équipe japonaise de Kojima a découvert le ligand naturel de ce récepteur — la ghréline, un peptide produit principalement dans l'estomac. On a ainsi compris que les GHRP synthétiques avaient, pendant des années, imité l'action d'une hormone encore inconnue.
La découverte de la ghréline a changé la compréhension de cette classe. Il est devenu clair que le récepteur participe non seulement à la régulation de la GH, mais aussi à celle de l'appétit, de la motilité du tractus gastro-intestinal et du métabolisme énergétique. Cela a ouvert de nouvelles applications médicales possibles — et de nouvelles questions de sécurité.
Pour l'ipamoréline, cela a eu une conséquence concrète : l'attention des chercheurs s'est déplacée de l'axe de la GH vers la motilité intestinale. C'est précisément dans cette niche que le peptide a plus tard fait l'objet de ses essais cliniques les plus sérieux.
Développement clinique et son arrêt
À la fin des années 1990, on a étudié chez des volontaires sains la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'ipamoréline. Le travail de Gobburu et coll. (1999) a décrit la modélisation de la relation entre la concentration du peptide et la libération de GH : le produit avait une demi-vie courte et provoquait un pic hormonal unique.
Par la suite, les droits de développement sont passés à l'entreprise suisse Helsinn, qui a étudié l'ipamoréline comme traitement de l'iléus postopératoire — un trouble temporaire de la motilité intestinale après des opérations abdominales. La logique reposait sur l'action prokinétique de la ghréline.
Dans une étude randomisée de phase II de Beck et coll. (2014), des patients ayant subi une résection intestinale recevaient de l'ipamoréline ou un placebo. Le produit était globalement bien toléré, mais n'a pas montré de supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur le critère principal — le délai de récupération de la fonction du tractus digestif.
Après cela, le développement clinique de l'ipamoréline s'est en fait arrêté. Aucune agence réglementaire n'a reçu de demande d'enregistrement, et le produit n'est pas devenu un médicament, ni pour l'indication principale, ni pour les indications complémentaires.
Du laboratoire au marché « gris » et à l'antidopage
Paradoxalement, c'est précisément après l'arrêt du développement clinique que l'ipamoréline est devenue largement connue. Des boutiques en ligne ont commencé à vendre le peptide avec la mention « pour la recherche », et sa réputation de sécrétagogue « sélectif » s'est muée en argument marketing.
Il convient de rappeler que la sélectivité démontrée dans les études précliniques concernait avant tout le cortisol et l'ACTH et a été obtenue chez l'animal. Elle ne signifie pas l'absence de tous les effets secondaires et ne remplace pas des données cliniques à long terme sur la sécurité chez l'humain.
Les organisations antidopage ont réagi à la diffusion des sécrétagogues : la Liste des interdictions de l'AMA, dans la section S2, nomme explicitement l'ipamoréline parmi les sécrétagogues de l'hormone de croissance. L'interdiction s'applique en permanence — en compétition comme hors compétition.
Aux États-Unis, la FDA a également exprimé des préoccupations quant à l'utilisation de l'ipamoréline dans la préparation magistrale en pharmacie, en raison du manque de données de sécurité. Ainsi, l'histoire réglementaire de la molécule après 2014 est essentiellement une histoire de restrictions, et non d'approbations.
Conclusions de la rédaction
L'ipamoréline est le produit d'une chimie ciblée des années 1990 : elle a été créée chez Novo Nordisk en réponse au manque de sélectivité du GHRP-6 et du GHRP-2.
Les données précliniques de 1998 ont montré une stimulation de la GH sans augmentation notable du cortisol, ce qui lui a valu le titre de « premier sécrétagogue sélectif ».
Malgré cela, le programme clinique dans l'iléus postopératoire n'a pas démontré d'efficacité, et le peptide n'est jamais devenu un médicament. Sa popularité actuelle repose sur le marketing, et non sur des essais cliniques aboutis.
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Liste des références bibliographiques
- Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. 1984;114(5):1537–1545.
- Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552–561.
- Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974–977.
- Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656–660.
- Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharm Res. 1999;16(9):1412–1416.
- Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD; Ipamorelin 201 Study Group. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527–1534.
- World Anti-Doping Agency. The Prohibited List. Montreal: WADA; актуальне видання.
Andriy Melnyk
Coach de sports de force, auteur de programmes pour débutants et niveau intermédiaire. Écrit sur la planification des entraînements.
